Oтвeт пaциeнтoв нa oднo и тo жe лeкaрствeннoe срeдствo мoжeт сильнo oтличaться и мнoгиe прaктикующиe врaчи зaмeчaют этo, нo чeткoe пoнимaниe гeнeтичeскиx рaзличий мeжду пaциeнтaми дaeт тoлькo фaрмaкoгeнeтичeскoe тестирование.
Разные эксперты считают, что вариабельность ответа пациентов на лекарства на 20-95% зависит именно от генетических особенностей их организма (рецепторов, ферментных систем и др.)
Фармакогенетическое тестирование приоткрывает перед врачом тайну генетики пациента и дает возможность сразу назначить лечение, идеально подходящее именно ему. Это касается как выбора препаратов и их комбинаций, так и выбора дозы.
Ключевые факторы, от которых зависит ответ пациента на лекарственную терапию (по рекомендациям FDA)
А. Внутренние факторы (генетические, физиологические):
1. Возраст.
2. Генетические состояния.
3. Масса тела.
4. Пол.
5. Полиморфизм ферментных систем.
6. Почечная функция.
7. Расовая, этническая принадлежность.
8. Рост.
9. Сердечно-сосудистая функция.
10. Сопутствующие заболевания.
11. Функция печени.
12. Чувствительность рецепторов.
Б. Внешние факторы (образ жизни, социальный статус):
1. Климат.
2. Культурные особенности.
3. Курение.
4. Образование.
5. Рацион питания.
6. Социально-экономический статус.
7. Стресс.
8. Употребление алкоголя.
9. Языковые барьеры.
Хотя фармакогенетика и фармакогеномика находятся в зачаточном состоянии, эти науки уже дали врачам огромное количество клинически полезной информации о тех явлениях, природа которых ранее была для медицины загадкой. Эти знания дают возможность внедрить индивидуализированную лекарственную терапию и существенно улучшить результаты.
Вариации цитохрома Р450 и их влияние на лекарственную терапию
Основным местом трансформации и обезвреживания лекарственных веществ является печень. Генетический полиморфизм, то есть наличие разных генетических вариантов, уже доказан для многих печеночных ферментов, включая цитохром Р450 (CYP450). Это обуславливает наличие самых разных фенотипов пациентов, у которых скорость метаболизма лекарственных веществ варьирует от сверхбыстрой до сверхмедленной.
Распространенность фенотипов цитохрома Р450 среди этнических групп:
1. Фермент CYP2C9:
• Медленный метаболизм: 0,4% азиатов, 1% белых.
• Умеренная скорость метаболизма: 3,5% азиатов, 13% афроамериканцев, 33% белых.
• Сверхбыстрый метаболизм: недостаточно данных.
2. Фермент CYP2C19:
• Медленный метаболизм: 18-23% азиатов, 1,2-5,3% афроамериканцев, 2-5% белых.
• Умеренная скорость метаболизма: 30% азиатов, 29% афроамериканцев, 18% белых.
• Сверхбыстрый метаболизм: недостаточно данных.
3. Фермент CYP2D6:
• Медленный метаболизм: 1,0-4,8% азиатов, 1,9-7,3% афроамериканцев, 7-10% белых.
• Умеренная скорость метаболизма: 51% азиатов, 30% афроамериканцев, 1-2% белых.
• Сверхбыстрый метаболизм: 0,9-21% азиатов, 4,9% афроамериканцев, 1-5% белых.
Клиническое значение отклонений в скорости метаболизма лекарств
А. При назначении пролекарств (например, кодеина, который преобразуется в активный метаболит морфин):
1. Медленный метаболизм: плохая эффективность препаратов, высокий риск неудачного лечения. Накопление пролекарства в организме пациента и повышенный риск связанных с ним побочных эффектов.
2. Сверхбыстрый метаболизм: высокая эффективность препаратов и сравнительно быстрое наступление действия.
Б. При назначении активного вещества, которое должно преобразоваться в неактивные метаболиты (например, омепразола, который преобразуется в неактивный 5-гидроксиомепразол):
1. Медленный метаболизм: хорошая эффективность препаратов, накопление активного вещества и повышенный риск связанных с ним побочных эффектов. Пациенты нуждаются в сравнительно низкой дозе.
2. Сверхбыстрый метаболизм: плохая эффективность препаратов, высокий риск неудачного лечения. Пациентам нужно назначать большие дозы.
Интересно рассмотреть несколько энзимов, генетические анализы которых сегодня предлагают западные лаборатории. К примеру, американские тест-системы компании Companion Dx Reference Lab (Хьюстон, штат Техас) дают возможность тестировать пациентов на генетические вариации ферментов P450 2C9, P450 2C19, P450 2D6 и др.
1. Цитохром CYP2C9.
Этот энзим вовлечен в метаболизм многих распространенных препаратов, включая глипизид (Glucotrol), толбутамид (Orinase), лозартан (Cozaar), фенитоин (Dilantin) и варфарин (Coumadin). Фенотипы CYP2C9*2 и CYP2C9*3 – это две наиболее частых вариации, которые ассоциируются с пониженной активностью энзима.
CYP2C9 – это исключительно важный катализатор метаболизма S-энантиомера варфарина. У людей, которые являются медленными метаболизаторами CYP2C9, отмечается низкий клиренс S-варфарина. Клинические исследования показали, что этим пациентам следует назначать низкие дозы во избежание побочных явлений, таких как тяжелые кровотечения.
2. Цитохром CYP2C19.
Этот энзим участвует в метаболизме ингибиторов протонной помпы, циталопрама (Celexa), диазепама (Valium), имипрамина (Tofranil) и многих других лекарственных веществ. Сегодня науке известно 16 вариаций CYP2C19, которые ассоциируются с пониженной, нормальной или повышенной активностью энзима. Генетический анализ на CYP2C19*2 и CYP2C19*3 позволяет идентифицировать большинство медленных метаболизаторов CYP2C19. Вариация CYP2C19*17 обнаруживается у сверхбыстрых метаболизаторов, и она более характерна для шведов (18% населения), эфиопов (18%) и китайцев (4%).
Ингибитор протонной помпы омепразол (Prilosec) обезвреживается, главным образом, энзимом CYP2C19 до неактивного метаболита 5-гидроксиомепразола. У медленных метаболизаторов CYP2C19 при назначении омепразола в обычных дозах могут достигаться концентрации активного вещества, в 5 (!) раз превышающие норму. У них выше вероятность эффективности терапии и больший риск побочных явлений, чем в остальной популяции.
И, наоборот, у сверхбыстрых метаболизаторов концентрация омепразола в крови может быть на 40% ниже по сравнению с остальной популяцией, что часто оборачивается недостаточной эффективностью лечении при назначении стандартных доз.
3. Цитохром CYP2D6.
Данный энзим вовлечен в метаболизм примерно четверти всех известных лекарственных веществ. У него уже обнаружено 75 (!) генетических вариаций, которые приводят к самым разным изменениям скорости метаболизма этих лекарств. У представителей белой расы с медленным метаболизмом наиболее часто ассоциируются вариации CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5 и CYP2D6*6, а у темнокожих — CYP2D6*17.
Кодеин превращается при помощи CYP2D6 в активный метаболит, морфина. Клинические исследования показали, что медленные метаболизаторы CYP2D6 плохо отвечают на лечение кодеином (отсутствует или недостаточно выражен обезболивающий эффект). В то же время, у пациентов со сверхбыстрым метаболизмом ответ на кодеин развивается быстро и в полной мере.
